Efectos tóxicos del paracetamol en la salud humana y el ambiente

 Toxic effects of paracetamol on human health and the environment

 Efeitos tóxicos do paracetamol na saúde humana e no ambiente

  Rosa Leonor Acevedo-Barrios1, Carlos Alberto Severiche-Sierra2 & Jose Del Carmen Jaimes Morales3

 1Bióloga, Magister en Microbiología, Doctora en Toxicología Ambiental. 2Quimico, Especialista en Ingeniería Sanitaria y Ambiental, Especialista en Seguridad y Salud en el Trabajo, Magister en Desarrollo Sostenible y Medio Ambiente, Doctor en Ciencias. 3Licenciado en Biología y Química, Ingeniero de Alimentos, Especialista en Ciencia y Tecnología, Magister en Ciencia y Tecnología, Magister en Ingeniería Química, Doctor en Ciencias.

 1Grupo de Investigación en GISAH. Grupo de Investigacion en Estudios Quimicos y Biologicos- Universidad Tecnologica de Bolivar. Cartagena de Indias, Colombia.

2,3Grupo de investigacion en Medio Ambiente, Alimentos y Salud MAAS – Universidad de Cartagena. Cartagena de Indias, Colombia.

 1racevedo@unitecnologica.edu.co, 2cseveriches@unicartagena.edu.co, 3jjaimesm@unicartagena.edu.co

 

 Resumen

En este artículo se detallan los efectos tóxicos del paracetamol en la salud humana y el ambiente, detallando las generalidades del paracetamol APAP. El metabolismo del APAP y factores potenciales que influyen en su toxicidad, pasando por estudios de toxicidad y por último el destino ambiental. El paracetamol es un analgésico de uso común, presenta alta hidrosolubilidad, eliminándose hasta un 90% por gluconación o sulfación; pero su metabólito N-acetil-para-benzoilquinoneimina en ocasiones se expulsa por medio de las heces y orina, volviéndose un compuesto toxico persistente. Se observan efectos crónicos principalmente en organismos acuáticos, a través de la exposición a diferentes concentraciones de APAP durante un prolongado período de tiempo.

Palabras clave: ambiente, contaminación, efectos, salud, tóxicos 

Abstract

This article details the toxic effects of paracetamol in human health and the environment, detailing the General characteristics of the APAP acetaminophen. The metabolism of the APAP and potential factors influencing their toxicity, through studies of toxicity and environmental fate. Paracetamol is a commonly used analgesic, presents high water solubility, eliminating up to 90% by gluconacion or sulfacion; but its metabolite n-acetyl - for-benzoilquinoneimina sometimes is expelled through faeces and urine, becoming a compound toxic persistent. Chronic effects are seen mainly in aquatic organisms, through exposure to different concentrations of APAP for an extended period of time.

Key-words: environment, pollution, effects, health, toxic

 

Introducción

El impacto de las descargas de varios contaminantes orgánicos emergentes en ambientes acuáticos; es cada vez más preocupante porque representan una amenaza para el medio, presentándose efectos como la toxicidad aguda y crónica de los organismos y personas expuestas, bioacumulación en el ecosistema, pérdida de hábitats y de biodiversidad, así como amenazas a la salud humana (Vargas & Ruiz, 2007; Iannacone & Alvariño, 2009; Wu et al., 2011; Rudolph et al., 2011; Emelogu et al., 2013; Jaimes et al., 2014; Yan et al., 2014; Acevedo et al., 2015). Entre los contaminantes orgánicos emergentes, se encuentran los productos farmacéuticos; que debido a su amplio uso por humanos están abundantemente distribuidos en los ecosistemas acuáticos y terrestres y presentes en las heces, residuos sanitarios, plantas de tratamiento de aguas residuales –EDAR-. (Yangali et al., 2010; Kleywegt et al., 2011; Loos et al., 2013; Darryl et al., 2011). La alta distribución ambiental de estos contaminantes orgánicos emergentes como el paracetamol, sus metabólitos y sus posibles efectos ecotoxicológicos ha suscitado preocupación entre los investigadores, las autoridades reguladoras y la comunidad en general (Torreblanca & López, 2005; Söderström et al., 2009; Segura et at., 2011; Yan et al., 2014; Hiroshi et al., 2009). 

El Paracetamol (APAP) es un analgésico, antipirético seguro y eficaz.  Está ampliamente disponible como un medicamento de uso frecuente. Anualmente se producen 145.000 toneladas de APAP en el mundo; pero a pesar de su seguridad cuando no se utiliza correctamente, es uno de los fármacos más comunes responsables de reportes de sobredosis en los centros de toxicología. Su toxicidad produce hepatoxicidad con dosis de 325 mg que también pueden afectar los riñones, corazón y Sistema Nervioso Central (SNC); generando insuficiencia hepática fulminante y en el peor de los casos la muerte. Otros estudios indican que una sobredosis de APAP en mujeres embarazadas, puede producir en el primer trimestre de gestación abortos espontáneos, nacimiento de niños prematuros, con bajo peso al nacer y muerte fetal en el segundo trimestre. (Scialli et al., 2010; Chalermrat et al., 2013, Fahad et al., 2008). La Toxicidad de APAP puede ser la consecuencia de cualquier sobredosis aguda o de dosificación excesiva repetida -ingestión repetida supraterapéutica-, o toxicidad no intencional; que también puede ocurrir por el uso simultáneo de diferentes medicamentos comerciales que contienen APAP (Mancipe et al., 2010). APAP presenta alta hidrosolubilidad, eliminándose hasta un 90% por gluconación o sulfación; pero su metabólito N-acetil-para-benzoilquinoneimina (NAPQI) es más toxico y más persistentes que el compuesto original APAP. Sus emisiones son un problema porque algunos procesos en aguas residuales sufren diferentes transformaciones produciendo metabólitos tóxicos que pasan en la cadena alimenticia por medio acuoso; este es considerada la entrada de APAP en el medio ambiente; los efectos crónicos, a través de la exposición a diferentes concentraciones de APAP durante un prolongado período de tiempo, se miden a través de la afectación de la biota en parámetros específicos tales como el índice de crecimiento y las tasas de reproducción en los diferentes niveles tróficos -algas, zooplancton y otros invertebrados y peces- (Santos et al., 2010). 

La vía más reportada de contaminación es a través de su excreción inalterada en la orina y las heces; también por mecanismos antropogénica como la descarga accidental de APAP de uso humano; metabolismo post-consumo, eliminación de los hogares a través de los baños -principal fuente de contaminación de los ecosistemas-, e Impactos por actividades de la Planta de Tratamiento de Aguas Residuales (EDAR) (Bastos & Oliveira, 2009). Por eso no sorprende que en Estados Unidos, la principal fuente de fabricación y consumo de APAP, estudios hayan reportado 10 veces mayores intoxicaciones causantes de hepatoxicidad en humanos que en Europa y Asia; por su alto consumo, sólo en 2010 se formularon más de 30 millones de prescripciones médicas de APAP. Por lo anterior, se hace necesario conocer los valores de referencia de la dosis umbral, cálculo del cociente de peligro para humanos y ambiente; de manera que se pueda identificar el riesgo potencial en personas y seres vivos por la ingestión o exposición a APAP y/o su metabólito toxico (NAPQI). En este artículo, se analizan una serie de aspectos toxicológicos causados por APAP en la salud y el ambiente obtenidos de la literatura (Novack et al., 2005;  Novack et al., 2006; Yan et al., 2014). Se hace una revisión bibliográfica exhaustiva de los efectos del paracetamol en la salud y el ambiente, detallando  las generalidades del paracetamol, su metabolismo y factores potenciales que influyen en su toxicidad, y por último las fuentes de contaminación ambiental del paracetamol. 

Generalidades del paracetamol

El paracetamol es indicado en ulcera gástrica y duodenal, gastritis y hernia hiatal, alergia a los salicilatos y en pacientes con hemofilia o que reciben anticoagulantes. Efectos del APAP en órganos han reportado que dosis toxicas dañan el hígado, riñones, corazón y SNC; producen daño hepático que se desarrolla en horas, como consecuencia de la oxidación a (NAPQI) (Valdivia, 2011). Su toxicidad puede presentar las siguientes reacciones: náuseas, vómitos, dolor abdominal y malestar general, reacciones de hipersensibilidad, nefropatía, usualmente por uso excesivo o prolongado), alteración de la función hepática, hepatotoxicidad y pancreatitis, -en pacientes que superaron las dosis recomendadas- (Bravo et al., 2012). La literatura científica no reporta hallazgos específicos tempranos después de una sobredosis de APAP. Raramente se pueden producir alteraciones hematológicas y pancreatitis, en pacientes que superaron las dosis recomendadas. Aunque estos síntomas pueden mejorar con las primeras 24 horas, la lesión hepática progresiva se puede manifestar ya en el día de 2 a 3. Las enzimas del hígado normalmente comienzan a aumentar de 24 a 36 horas después de una sobredosis y producir lesiones hepáticas máximas entre 3 a 5 días con la aparición de ictericia, coagulopatía y encefalopatía. El daño renal, oliguria e insuficiencia renal aguda se pueden observar también llegando a producir nefrotoxicidad (Arnao et al., 2012). El estado mental es normalmente claro después de una sobredosis de APAP. En raras ocasiones, las sobredosis pueden resultar en coma.  La interacción entre APAP y etanol es compleja, la administración crónica de etanol a ratas aumenta la toxicidad hepática causada por APAP (Mohar et al., 2014). 

Metabolismo del paracetamol y factores potenciales que influyen en su toxicidad

El metabolismo de APAP ocurre en el hígado por conjugación con ácido glucurónico o sulfatos y el resto es metabolizado por el citocromo P-2E1 al Metabólito tóxico (NAPBQ). Tras una ingestión aguda la glucuronidación y sulfatación se saturan. Como resultado hay un incremento en la producción y acumulación de NAPBQ que reacciona agotando el glutatión, uniéndose a residuos de cisteína en las proteínas de la superficie de los hepatocitos hasta causar necrosis. Estudios en ratón indican que el NAPBQ reactivo se une a proteínas mitocondriales produciendo estrés oxidativo mitocondrial (ROS) produciendo aductos (APAP-proteína) hasta causar necrosis del tejido del hepatocito (McGill et al., 2012). 

Farmacocinética del paracetamol: APAP se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal (TGI) con concentraciones máximas alcanzadas dentro de los 90 minutos de una dosis terapéutica. La presencia de alimentos en el estómago puede retrasar el pico, pero no el grado de absorción. Su distribución es rápida con un volumen de distribución (V d) de aproximadamente 0,9 l/kg.  La vida media de APAP es de 2,0 a 2,5 h, en caso de lesión hepática, la vida media se prolonga a más de 4 h; Siendo prácticamente indetectable en el plasma 8 h después de su administración.  La absorción rápida y completa de APAP ocurre por el tracto digestivo. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a los 30-60 minutos, aunque no están del todo relacionadas con los máximos efectos analgésicos. En la insuficiencia renal pueden acumularse los metabolitos pero no el fármaco sin alterar (De Laurentiis et al., 2014; Larocque & Bailey, 2010). 

Mecanismo de acción del paracetamol: Se desconoce el mecanismo exacto de la acción de APAP aunque se sabe que actúa a nivel central. Se cree que APAP aumenta el umbral al dolor inhibiendo las ciclooxigenasas en el sistema nervioso central, enzimas que participan en la síntesis de las prostaglandinas. El APAP no inhibe las ciclooxigenasas en los tejidos periféricos, razón por la cual carece de actividad antiinflamatoria (Aránguez et al., 1999). No altera la función plaquetaria. El APAP también parece inhibir la síntesis y/o los efectos de varios mediadores químicos que sensibilizan los receptores del dolor a los estímulos mecánicos o químicos. Bloqueando el pirógeno endógeno en el centro hipotalámico regulador de la temperatura inhibiendo la síntesis de las prostaglandinas. El calor es disipado por vasodilatación, aumento del flujo sanguíneo periférico y sudoración. El paracetamol no es teratogénico, pero si existe traspaso a la leche materna y la ingestión neonatal máxima del 2% de la dosis materna (Péry et al., 2013). En la Tabla 1, se muestran los efectos adversos observados en intoxicaciones agudas por APAP.

Tabla 1.

Efectos adversos observados en intoxicaciones agudas por APAP

Estudios de toxicidad por exposición a APAP

APAP sufre un extenso metabolismo hepático. Aproximadamente el 85% de una dosis terapéutica se somete a la fase II de conjugación a metabólitos sulfatados y glucuronizados que se eliminan por vía renal. De estas dos vías, la glucuronidación es predominante en los adultos, mientras que la sulfatación predomina en niños hasta aproximadamente 12 años de edad.  El 10% de APAP se somete a la fase I de oxidación a un intermedio reactivo, (NAPQI), que normalmente está conjugado con glutatión para cisteína y metabólitos mercapturatos no tóxica.  La Citocromo 2E1 es el citocromo P450 primaria (CYP) enzima responsable de esta oxidación  a dosis supraterapéuticas de APAP (> 4 g), la sulfatación se satura con incrementos proporcionales en tanto la glucuronidación y más significativamente, la oxidación de NAPQI.  Proporciones más pequeñas de APAP se eliminan sin cambios en la orina y por la oxidación del anillo a un derivado de catecol (Argemi et al., 2005; Mancipe et al., 2010; Hodgman et al., 2012; Hong-Min et al., 2013). Efectos adversos en lesión hepática y formación de aductos en proteínas de ratones: McGill et al., 2013 realizaron un estudio para medir los efectos tóxicos por exposición a APAP y su efecto hepatotoxico y formación de aductos en proteínas de plasma en ratones; además de la identificación de los end poins, los niveles sin efectos observados (NOEL) y los niveles más bajo de efectos adversos observados (LOAEL) que se muestran en la Tabla 2.  

Tabla 2.

Estimaciones NOEL y LOAEL para efectos de la exposición a APAP en ratas

Para determinar la dosis-respuesta en la lesión hepática en ratones, estos se trataron con dosis de 0, 15, 75, 150, 300, o 600 mg de APAP/kg de peso corporal; produciendo una lesión hepática después de 75 mg/kg y la formación de aductos en proteínas de plasma con dosis de 150 mg/kg de APAP. Los aductos podrían medirse en el plasma después del tratamiento con la dosis subtóxica 75 mg/kg, y el aumento dependiente de la dosis detectable en el plasma después de una dosis subtóxica (McGill et al., 2013). En las Tablas 3 y 4 se reporta la identificación de otros end poinds en ratones y ratas en estudios in vivo e in vitro. 

Tabla 3.

Estimaciones de end poinds de APAP en estudios in vivo en ratas y ratones

Tabla 4.

Estimaciones de end poind de APAP en estudios in vitro en ratas y ratones

El alcohol y el paracetamol: La interacción entre APAP y etanol es compleja. El etanol es un sustrato competitivo para CYP 2E1, que es enzima microsomal primaria responsable del metabolismo de APAP a NAPQI. En ratas, la administración aguda de etanol es hepatoprotector a una dosis tóxica de APAP.  Efecto que también se ha observado en pacientes que presentan una sobredosis aguda APAP dentro de las 24 horas (López & Ferrer, 2005; Altun & Nevin, 2001). 

Por el contrario, la administración crónica de etanol a ratas aumenta la toxicidad hepática causada por APAP, tanto con la regulación positiva de CYP 2E1 y el agotamiento de glutatión que probablemente contribuye. Ambos efectos son transitorios y duran menos de 1 día en ratas.   En los seres humanos, el aumento máximo en la producción de NAPQI después de inducción aguda con etanol se produce después de las 6 a 8 horas de abstinencia y es de corta duración.  Este hallazgo sugiere que puede haber una pequeña ventana de mayor riesgo en pacientes alcohólicos abstinentes recientemente que las sobredosis con APAP. El riesgo de hepatotoxicidad en pacientes alcohólicos y sin alcohol en abstinencia después de una sobredosis de APAP aguda se calcula a los 150 microgramos/ml a las 4 h (37,5 mg/ml a las 12 h) de la línea de riesgo. Esto corresponde un riesgo de 1.6% de hepatotoxicidad por debajo de esta línea para los pacientes no alcohólicos. Por debajo de 150 mg/ml a las 4h de la línea, los alcohólicos abstinentes tienen un mayor riesgo de hepatotoxicidad (10,7%) (Pollard & Woodley, 2007; Getachew et al., 2010; Bravo et al., 2012). 

Efecto toxicológico de APAP en ratas y ratones: Valor de referencia umbral (TRV). Con el fin de estimar un valor de umbral para APAP que se aplicarán en diferentes organismos, el primer paso se recogió una serie de NOAEL y valores de LOAEL de diferentes end poinds biológicos reportados para los datos de dosis-respuesta en las más reciente publicación de Kienhuis et al., 2011. Estos valores fueron organizados en la tabla 5. Una dosis umbral (TD) para cada mezcla de APAP se calculó a partir NOAEL y LOAEL según el método descrito por Hodgman et al., (2000). El TD se calcula como la media geométrica entre NOAEL y LOAEL reporto porque NOAEL como TD puede ser demasiado baja de cualquier efecto adverso mientras LOAEL puede ser demasiado alto para ser un TD. Valores TD estimaciones se muestran en la Tabla 5. Un valor de referencia umbral (TRV) se obtiene a partir del valor de TD y una incertidumbre y factores de corrección (UF) para extrapolar el efecto tóxico de los animales a los humanos, ver ecuación 1.

UF puede incluir varios factores de corrección, pero entre especies para evidenciar las diferencias individuales inter e intraespecífica, factores de incertidumbre que un valor de 10 es asumir para ambos. Por lo tanto, UF sugiere aquí cubre la extrapolación de animales a humanos usando un valor de 10 y la extrapolación de la variabilidad humana en respuesta con valor de 10, como se muestra en la ecuación 2:

El valor más sensible reportado a partir de datos de dosis-respuesta de los estudios para APAP es de 122.13 mg / kg de peso corporal – día, la línea de riesgo se estimó entre 150 y 200 mg. El punto final de toxicidad se obtuvo en modelo de ratones y ratas para hepatoxicidad y formación de aductos en proteínas (Kienhuis et al., 2011; Hodgman et al., 2012; Bunchorntavakul et al., 2013), observado en la Tabla 5.

Tabla 5.

Criterios de valoración toxicológicos de APAP: End point, NOAEL, LOAEL y TD en diferentes especies

Las fuentes de contaminación ambiental del paracetamol

La vía reportada para la contaminación ambiental del APAP es a través de su excreción inalterada en la orina y las heces. En la Figura 1 se muestran las posibles entradas de APAP al medio ambiente, en el caso de APAP que tienen una baja volatilidad y la distribución de alta polaridad se hace principalmente por el transporte acuoso  (orina, heces, etc) o incluso a través de la dispersión de la cadena alimentaria;  aunque existen otros mecanismos antropogénicos a través de los metabolismo post-consumo, su bio-conversión en uno o más metabolitos puede ocurrir por la eliminación de los hogares, hospitales a través de baños y por los Impactos por actividades las EDAR (Román & Alfaro, 2005;  Fent et al., 2006; Li et al., 2014).

Figura 1. Representación esquemática propuesta del destino ambiental del APAP y metabolitos, en diferentes ecosistemas. 

En cuanto a la Ecotoxicología del APAP, se observan efectos crónicos principalmente en organismos acuáticos, a través de la exposición a diferentes concentraciones de APAP durante un prolongado período de tiempo. Estos se miden por medio de los parámetros específicos tales como el índice de crecimiento o tasas de reproducción en los diferentes niveles tróficos -algas, zooplancton y otros invertebrados y peces-, debido a que metabólito (NAPBQ) más persistentes que el APAP (La Farré et al., 2008; Yu-Chen et al., 2010, Jiang et al., 2014). 

Técnica analítica recomendada para la cuantificación de paracetamol

En Toxicología en la última década, la cuantificación de las drogas y sus metabólitos ha sido impulsada por el uso de la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) acoplada a  espectrómetro de masas con triple cuádrupolo debido a sus capacidades de alto rendimiento, así como su selectividad y sensibilidad. El espectrómetro de masas se han utilizado para adquirir datos de forma simultánea análisis combinado cualitativa y cuantitativa de la muestra, pero la interpretación espectros sigue siendo un reto basado sólo en los datos de baja resolución (Fahad  et al., 2008). 

Los métodos de cuantificación utilizados habitualmente en la toxicología de emergencia a menudo se basan en la detección de los inmunoensayos. Estos son muy utilizados, pero sufren de una falta de selectividad. La reactividad cruzada de los inmunoensayos es difícil de predecir, porque afecta potencialmente resultados y la capacidad de cuantificación y problemas de sensibilidad de los métodos; por eso sea introducido HPLC-MS/MS recientemente para la medición de APAP generando mejor sensibilidad en los resultados para detectar paracetamol.  Esta técnica permite la cuantificación de APAP en plasma humano, en líquido cefalorraquídeo (LCR) y en manchas de sangre seca (DBS); con una precisión del 85-115% y un coeficiente de correlación de 0,98. HPLC-MS/MS.  Su aplicación está orientada hacia la separación, la detección general y potencial de la  identificación y la cuantificación de paracetamol y sus metabolitos en masas particulares donde hay presencia de otros productos químicos -mezclas complejas- (Tonoli et al., 2012). 

La HPLC es capaz de separar macromoléculas y especies iónicas, productos naturales lábiles, materiales poliméricos y una gran variedad de otros grupos polifuncionales de alto peso molecular. Con una fase móvil líquida interactiva, otro parámetro se encuentra disponible para la selectividad, en adición a una fase estacionaria activa. La HPLC ofrece una mayor variedad de fases estacionarias, lo que permite una mayor gama de estas interacciones selectivas y más posibilidades para la separación. En la Tabla 6 se muestran algunas condiciones cromatográficas recomendadas por investigadores para la cuantificación de paracetamol (Kawabata et al., 2012).

Tabla 6.

Algunas condiciones cromatográficas para la cuantificación de paracetamol.

Conclusiones

Se puede concluir que, el paracetamol, medicamento de uso frecuente, tiene potenciales efectos tóxicos por lo que debe ser usado cuidadosamente. Las diferentes formas de presentación, ya que se expende como mono-droga en diversas presentaciones -comprimidos, gotas, jarabe-, en dosis que oscilan entre 100 mg y 1 g, pueden ser fuente de confusión y mal uso, por lo que es importante conocerlas. Se observan efectos crónicos principalmente en organismos acuáticos, a través de la exposición a diferentes concentraciones de APAP durante un prolongado período de tiempo; estos se miden por medio de los parámetros específicos tales como el índice de crecimiento o tasas de reproducción en los diferentes niveles tróficos -algas, zooplancton y otros invertebrados y peces- debido a que metabolitos (NAPBQ) son más persistentes que el APAP. 

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